药品法规的全球协调进展增加了药品以较快速度较低成本达到全球化开发的可行性，但仍需依药品特性、临床需求、发病率、竞争药品、各国医疗实践情况、法规要求及时程、医保政策及专利等条件，制定最优的全球开发计划及依照法规要求完成各国（主要市场）上市前的准备工作，加速各国上市进程。

    制定临床开发计划时，需依据临床前资料及各国法规要求及时间表，规划目标适应症各期临床试验开展国家，制定如何在临床试验开展中取得必须的人种资料并评估人种间潜在差异，同时尽可能第一时间扩大并同步主要市场的上市申请，减少重复性临床试验。其中，针对亚洲几个主要市场的上市申请时，皆会考量临床试验所收集和报告的人种资料的代表性及可衔接性，可能要求另外进行药代动力学桥接试验研究。

    根据ICH E5的指导原则，种族因素可分为内在因素和外在因素。外在种族因素，是与人群居住地环境和文化相关的因素，例如饮食、吸烟、社会经济状况等。而内在种族因素相对较为复杂，并可能影响临床数据在地区间外推的可能性，比如遗传多态性等¹。由于内在种族因素的存在，许多小分子药物的开发通常需要考虑将包括药代动力学研究在内的相关研究作为跨种族申报桥接策略的依据。然而生物大分子药物对种族因素可能不太敏感²，有些情况下可能不需要进行药代动力学研究进行桥接试验。

一、生物大分子药物的种族敏感性评估

临床常见的生物大分子药物包括多肽、蛋白质、聚糖与核酸等，常开发成抗体及疫苗进行使用。现以单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）为例从以下五个方面对生物大分子药物的种族敏感性进行评估。

1、药物吸收及分布特征

    与内源性IgG类似，mAb的吸收和分布不存在种族差异³。细胞旁路转运是mAb从血管转移到间质的主要途径。mAb主要分布在血液和间质中，从生化角度来看，与小分子化合物相比，mAb存在种族敏感性的可能性较低。

2、药物消除特征

    mAb药物的体内消除是一个复杂的多因素过程。一般来说，消除过程可以分为四种不同的方式，即正常蛋白质分解代谢、与新生儿Fc受体(FcRn)的相互作用、靶标介导的清除和免疫原性。分解代谢成更小的肽是mAb药物的主要消除机制，作用机制为载体介导的膜转运以及经典的内吞作用/胞吞作用负责将抗体转移至细胞中，从而可以降解成更小的肽。

3、生物利用度方面

    抗体药物具有多种给药方式，包括静脉注射(IV)以及血管外途径，例如皮下（SC）注射和肌肉注射（IM）给药。在SC或IM注射给药后，抗体主要通过淋巴管吸收，血管外给药后抗体的生物利用度可能会受到蛋白水解酶系统降解程度的影响。这种降解过程是能够饱和的，因此随着抗体剂量的增加，其生物利用度也会提高²。

4、药物相互作用方面

    mAb的代谢主要由分解代谢过程介导，分解代谢成更小的肽似乎是mAb药物的主要消除机制。 而人体内的主要代谢酶，例如细胞色素P450和UDP-葡萄糖醛酸转移酶亚家族，通常不会参与单克隆抗体的代谢。因此，mAb药物与其它药物合并使用时存在相互作用的可能性较低。如果存在药物相互作用，不同于小分子之间的药物-药物相互作用，mAb和小分子之间的相互作用以间接方式发生。严格来说，mAb与小分子之间的相互作用应该称为疾病-药物相互作用，因为影响CYP450同工酶活性的因素是细胞因子水平升高，而不是mAb直接影响CYP450同工酶⁴。

    几种细胞因子，例如肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-6、IL-1β和干扰素INF-γ，尤其是在某些疾病状态（例如炎症、感染或慢性炎症性疾病）中，这些细胞因子的浓度显著升高，可下调多种CYP450同工酶的表达，随后导致作为这些CYP450同工酶底物的小分子药物的清除率降低。合并使用拮抗这些细胞因子的mAb可以使下调的CYP450同工酶恢复正常水平，这也使得小分子药物原本被抑制的清除恢复正常⁴。当使用作为CYP450底物的窄治疗指数药物进行治疗时，这种影响与治疗情况密切相关，需要进行关注，必要时应进行剂量调整。

5、饮食影响

    由于mAb多是静脉内或胃肠道外给药，预计饮食因素不会影响其全身暴露量水平⁵。

二、申报策略

    就申报策略而言，借日本为例，其早期经历较长时间的药物申报进度较慢的过程而调整法规要求，基于科学开放采用东亚人种临床资料及考量桥接试验衔接境外资料，日本医疗器械审评审批机构PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）在厚生劳动省MHLW（the Ministry of Health, Labor, and Welfare）发布的一份文件中回答了有关在全球临床试验之前进行日本I期研究必要性的问题，表示在一定条件下也可以考虑豁免日本的安全性和药代动力学研究，即“如果存在适当的理由能够确定药物在日本人群中使用的安全性，则不一定需要在全球试验开展之前进行日本的I期研究”。

    如表1所示，12种美国和日本均批准上市的mAb药物在白种人和亚洲人群中具有相似的给药方案。

   尽管体重是亚洲人和白种人之间的主要种族差异，但群体药代动力学协变量分析的结果表明，在不同群体中，体重也是许多mAb清除率最显著的协变量。有分析表明，对于mAb和其他治疗性生物制剂，固定的给药剂量和基于体重给药的剂量具有相似的全身暴露量水平。Zhou等人比较了被美国和日本批准的12种mAb的使用剂量，并分析了mAb的药代动力学特性，得出的结论是，尽管两种人群之间的体型存在显著差异，但两种人群的给药方案并不需要进行调整。

    监管机构尚未颁布明确的法规指南要求应该使用哪种桥接方法来评估不同人种的药代动力学差异，目前常用的方法有：（1）基于群体药代动力学的评估（协变量分析），（2）交叉研究比较，（3）典型的药代动力学研究以及（4）交叉研究比较和群体药代动力学模拟结合应用。

    总之，生物大分子药物由于其药代动力学等方面的特殊考虑，与小分子药物相比，在不同群体中使用存在种族差异的风险较低，不同地区批准的同种产品多数都未进行剂量调整。综合考虑，在全球申报的过程中，如有充足的支持性证据，对于种族差异风险较低的产品，存在能够简化或豁免用于评价种族敏感性分析的相关研究的可能，及早与Harvest Integrated Research Organization (HiRO) 法规及医学团队讨论全球申报意向，借助HiRO专业团队规划药品全球开发计划并加速临床执行及上市时程。

法规业务及策略服务

Medical Services